第一代PEG化技术局限于应用低分子量官能化聚乙二醇单甲醚（mPEG）。这类官能化PEG的分子量通常小于20,000，并且含有大量的二醇（diol）杂质。在第一代PEG化技术中，PEG修饰剂通常含有琥珀酸琥珀酰亚胺基、碳酸琥珀酰亚胺基等，通过酯键或三嗪环将PEG与药物分子偶联。

这种方式的偶联属于非特异性反应，因为这些官能化PEG会同药物分子上的羟基、氨基、巯基等同时反应，从而不能完成定向链接。

第二代PEG化技术比第一代有了极大的进步。这得益于官能化PEG技术的发展。首先，由于技术的进步，得到了高分子量的官能化PEG，并将二醇（diol）的含量降低至5%以下。新型官能化PEG更具选择性，带有醛基、羧基、氨基、乙烯基、异氰酸基等活性基团，可与药物分子上的羟基、氨基、巯基等进行选择性的反应，从而完成定向链接。同时出现了双臂及多臂PEG，具有更大的分子体积和特殊的分子形态，更有利于对药物分子等的修饰与改性，达到更优的综合效果。